大腸埃希菌耐藥質粒消除劑
 

大腸埃希菌是醫學和獸醫學臨床感染中最常見的病原菌之一,又是耐藥機制復雜、耐藥產生迅速和傳播廣泛的典型人獸共患病病原。在獸醫臨床上,雞的臍炎、關節炎、腹膜炎、輸卵管炎、眼球炎、大腸埃希菌敗血癥及豬的黃白痢、仔豬水腫病、仔豬斷奶期腹瀉等疾病都與致病性大腸埃希菌有關。隨著養殖業的迅速發展及抗生素的廣泛應用,大腸埃希菌耐藥性也越來越嚴重,并出現多重耐藥株 ,成為醫學和獸醫學一大難題。另外,大腸埃希菌是一種人畜共患菌,很有可能把耐藥基因通過畜產品以及環境等途徑介導給人類,威脅人體健康。因此尋找一種有效的消除耐藥性的方法,恢復大腸埃希菌對藥物的敏感性,已經成為研究的熱點。

1  動物源性大腸埃希菌耐藥現狀

隨著抗菌藥的不正當使用,大腸埃希菌不僅出現多重耐藥株產生交叉耐藥性,降低臨床療效,同時耐藥產生的時間也越來越早,甚至有些新藥剛研制成功,大腸埃希菌就具有了強大的抵抗力。趙春燕等報道的大腸埃希菌對氨芐青霉素的耐藥率可達88 %以上,對慶大霉素耐藥率> 75 % ,對頭孢一代、二代的耐藥率在40 %65 % ,對喹諾酮類藥的耐藥率也達55 %以上;張琳等[3 ] 2000 - 2002 年醫院臨床分離株的耐藥性分析,得出大腸埃希菌對哌拉西林等頭孢類耐藥率逐年上升,耐藥率甚至翻了,原因與醫院臨床用藥不規范及細菌自身適應性相關。胡曉明等從分離的399 株菌中檢測,大腸埃希菌對常用抗生素大部分耐藥,耐藥率最低的為阿米卡星(27. 9 %) ,進一步證明耐藥的嚴重性。大腸埃希菌在20 世紀50 年代幾乎未見耐藥性相關報道,20 世紀60 年代報道分離株對大環內脂類、四環素類產生了耐藥性,20 世紀70 年代有了對氨芐西林、氯霉素類、磺胺類等產生了耐藥性的報道,20世紀80 年代至90 年代初報道對頭孢類、氨基糖苷類、喹諾酮類和頭孢噻酚等產生了耐藥性。耐藥性產生的速度也是越來越快,耐藥機制也越來越復雜,嚴重影響臨床治療效果,對人類健康也帶來巨大的威脅。因此,相關部門應該加強耐藥性的監測,為臨床合理用藥提供依據,延緩耐藥菌的產生和蔓延。

 大腸埃希菌耐藥質粒

質粒是細菌內染色體外具有獨立復制能力的小型共價閉合環狀雙鏈DNA 分子,可通過接合、轉化、轉導等方式與其他質?;蛉舊褰懈咂德實淖?、重組和復制,使敏感株獲得耐藥質粒變成耐藥株,迅速廣泛傳播耐藥性。細菌質粒包括抗性質粒、致育因子、Col 質粒、侵入性質粒和降解性質粒等,其中抗性質粒又稱為質粒。質粒上攜帶著的抗性基因賦予了細菌對某些抗生素的耐藥,廣泛存在于革蘭氏陽性和陰性菌中,幾乎所有致病菌均可查到耐藥質粒,且不同來源的致病性菌可以通過R質粒的介導而獲得相同的耐藥性,從而獲得相同的耐藥譜,造成抗生素和抗菌藥在人醫臨床上的療效降低或無效。對大腸埃希菌耐藥質粒的報道有很多,如黃加權等[報道,4. 4 kb 質粒與鏈霉素耐藥有關,23. 8 kb 質??贍芐嘀幟鴕┗?/SPAN>,5. 5 kb 質??贍芪嗦毽?/SPAN>2內酰胺酶的耐藥質粒。耐藥質粒與染色體突變不同,質粒消除后其耐藥性不可回復,除非外源質粒再次轉入 。耐藥質??勺運拗饗赴謐苑⑾?/SPAN>,但消除很緩慢,頻率為10 - 2 10 - 8 。利用一些物理、化學等方法,抑制質粒的復制,使宿主細胞質粒丟失,其消除率比自發消除增加100 倍~100 000  。正因為這些特性,所以采取合適的方法來干擾質粒復制、或降低質粒的穩定性,人為地把質粒從宿主細胞內消除,來達到消除耐藥質粒的方法是可行的。同時也可以利用這一特性,通過質粒圖譜的缺失來鑒別質粒是否已被消除。

 大腸埃希菌耐藥質粒消除方法

細菌耐藥現象在全球范圍內不可遏制地蔓延著,人們正在千方百計地從不同途徑尋求克服細菌耐藥的方法。從目前情況看,如果單純依靠開發新的抗生素,或在原有藥物基礎上進行結構改造等手段來抑制細菌耐藥性的產生,已經完全跟不上細菌耐藥產生的速度。近30 年來,國內外的一些研究者積極尋找一些有效的方法去消除大腸埃希菌耐藥質粒,以逆轉其耐藥性。

3. 1  化學法消除質粒

3. 1. 1  十二烷基磺酸鈉 十二烷基磺酸鈉( SDS)是一種陰離子表面活性劑,在合適的濃度下它能溶解細菌的內膜蛋白,破壞細胞膜,從而改變質粒在細胞膜上的結合位點,使其不能精確復制,達到消除質粒的目的。

3. 1. 2  嵌合染料及其他 嵌合染料包括吖啶黃(acriflvaine) 、吖啶橙(acridine orange ,AO) 、溴化乙錠(ethidium bromide ,EB) ,其作用機理是選擇性地抑制質粒的復制。

3. 2  物理法消除質粒

利用質粒DNA 分子可以通過高溫、高熱、紫外照射等物理方法進行裂解,變性后的DNA 分子失去其功能的原理,可以來清除了細菌質粒及其攜帶的耐藥性。但這些方法消除效果不是很明顯,一般都是與其他化學消除劑聯合使用。另外Huang BW  使用電穿孔法,對大腸埃希菌耐藥質粒消除率可達80 % ,其原理是利用細菌處于電場中,膜內外電壓差而使質粒得到消除。

3. 3  藥物法清除質粒

一些抗生素在高濃度時起抗菌作用,在亞抑菌濃度時有質粒消除作用。目前,研究較多的是氟喹諾酮類、頭孢類、吩噻嗪類等藥物的質粒消除作用。

3. 3. 1  氟喹諾酮類 氟喹諾酮類藥物通過抑制DNA 旋轉酶亞單位的活性,影響DNA 的復制,達到快速抗菌作用?;迫鸕?/SPAN> 研究發現在亞抑菌濃度下與中藥聯用,可以消除質粒,且不會誘導耐藥突變株,甚至還可能加強受試菌對其他化療劑的敏感性。

3. 3. 2  頭孢類 頭孢類藥物為廣譜抗生素,在發生殺菌作用的同時,也可部分地消除其他細菌的耐藥質粒。高楓等在用頭孢拉定膠囊對急性菌痢病人治療時,發現患者用藥后體內大腸埃希菌耐藥率均比用藥前有所降低,差異顯著;同時耐藥性質粒的區帶亦有顯著減少。

3. 3. 3  吩噻嗪類 吩噻嗪類藥物單獨使用,質粒清除率很低,但是在質子泵抑制劑存在的基礎上,可大大的加大其作用。如Gabriella S [ 14 ] 報道92氨吖啶和其它兩種吩噻嗪類的藥物在質子泵抑制劑協同下,大大的加強對大腸埃希菌耐藥質粒消除效果。另外,Wolfart K [15 ] 報道三氟甲噻嗪還可通過增強大腸埃希菌質子泵抑制劑作用,從而使鈣調素頡頏劑———異丙嗪對質粒消除的作用。

3. 3. 4  其他藥物 具有一定化學環性結構的非誘導的雜環化合物,能夠特異性的結合質粒的DNA分子,抑制其螺旋酶作用,從而抑制復制,消除大腸埃希菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌等質粒介導的耐藥性 。如Shriram V  報道經過現代化學分析確定的一種新化合物EEA 能有效的消除介導多重耐藥基因的質粒,對大腸埃希菌的消除率可達到12 %48 %。

3. 4  中藥對質粒的消除

目前已用于細菌耐藥質粒消除的中藥種類繁多,主要以清熱解毒、清熱燥濕類藥物為主,如蒼術、金銀花、黃芩、黃連、黃柏、千里光、馬齒莧、射干、魚腥草、大蒜油、艾葉油等,以及相關的復方制劑,如止痢靈、三黃片等。自20 世紀80 年代至今,對中藥消除耐藥質粒的相關研究報道連續不斷。雖然消除率報道不一,存在較大的差異,但由于其天然環保,毒副作用小,價格便宜及體內應用安全等優點,還是受到了廣大研究者的重視。

3. 4. 1  中藥直接消除質粒特點 隨著科學技術的進步,應用靈敏度高的PCR 法來特異性的進行判斷質粒是否被消除,大大的提高了中藥消除劑效果的準確率。中藥消除質粒具有特殊的表型特點,首先,同一菌株的質粒對不同中藥消除劑敏感性不同,同種中藥對不同的菌株、同種中藥不同有效成分對耐藥質粒消除效果也不同 ;如對同種大腸埃希菌的耐慶大霉素質粒,鞠洪濤等 報道黃連消除率小于0. 05 % ,艾葉乙醇提取物的消除率最高可達69. 4 %,康梅等 研究也表明中藥復方三黃片對大腸埃希菌耐藥質粒的消除率為31 % ,比其他報道的黃連單味藥的消除率要高很多。這可能與中藥復方采用“君臣佐使”的原理,使用性能功效相似的同類藥物起到協同、作用相關。另外,中藥體外消除效果不如體內消除效果,可能是在體內細菌不僅受到藥物的作用,同時受到機體的內環境,特別是免疫因素的影響 。最后,中藥對非結合傳遞耐藥質粒( r 質粒的消除率明顯高于接合傳遞耐藥質粒(R 質粒) ,這可能因為質粒分子質量小,多半為松弛型質粒,拷貝數目多,非傳遞性,在藥物作用下容易丟失 。

3. 4. 2  中藥通過抑制外排泵作用來消除質?!∫恍┲幸┯行С煞摯梢醞ü種葡婦馀瘧米饔美聰婦哪鴕┬?/SPAN>,如羅音久研究發現,紫花地丁提取物通過抑制大腸埃希菌對環丙沙星泵出,使耐藥株的MIC 可降至25 %50 %不等。雷連成等 發現,黃連提取物還可通過抑制細菌外排泵作用、恢復外膜通道蛋白表達來抑制細菌耐藥質粒作用。

應用

我公司專家教授按照中藥消除耐藥性的機理,再應用現代中藥提取、分析、精制技術,開發出純天然高活性中藥質粒消除劑“穿腸康,消除質粒耐藥性達80%以上,提高抗生素療效達2-3倍,引領了中西藥防治細菌性疾病的方向,對降低藥殘,進行綠色養殖,擴大出口,提高肉、蛋、奶質量,提高疾病防治水平等具有重要意義,具有廣闊應用前京。

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如羅音久研究發現,紫花地丁提取物通過抑制大腸埃希菌對環丙沙星泵出,使耐藥株的MIC 可降至25 %50 %不等。雷連成等 發現,黃連提取物還可通過抑制細菌外排泵作用、恢復外膜通道蛋白表達來抑制細菌耐藥質粒作用。

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